兩篇Science子刊：治療實體瘤的智能細胞療法出爐

抗擊癌癥的免疫療法對許多患者來說是一種拯救生命的進步，但是這種方法只對少數類型的惡性腫瘤有效，對大多數患有實體瘤的癌癥患者來說，幾乎沒有治療選擇。如今，在兩項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員展示了如何設計能夠有效地對抗實體瘤的智能免疫細胞，從而為治療長期以來無法用免疫療法治療的一系列癌癥打開了大門。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題分別為“SynNotch-CAR T cells overcome challenges of specificity, heterogeneity, and persistence in treating glioblastoma”和“SynNotch CAR circuits enhance solid tumor recognition and promote persistent antitumor activity in mouse models”。

通過將基本的計算能力“編程”到旨在攻擊癌癥的免疫細胞（T細胞）中，這些作者已經克服了一些主要障礙，這些障礙至今仍使這些策略無法進入臨床。這兩篇新論文顯示，由此產生的“智能”療法比以前的方法更精確、更靈活、更徹底，而且這種方法可能在不久的將來就可以進行臨床試驗。

膠質母細胞瘤是一種影響成人和兒童的最具侵略性的腦癌，由于這種腫瘤的復雜性，醫生們還沒有用免疫療法成功地加以治療。在第一篇論文中，這些作者在膠質母細胞瘤中測試了這種新的系統。他們發現，它采用兩步法獵殺癌細胞，可以完全清除小鼠大腦中的人類患者來源的腫瘤，沒有危險的副作用，也沒有目前與實體瘤免疫治療有關的高復發風險。

在第二篇論文中，這些作者發現這種系統的組分可以像可更換的螺絲刀的頭一樣被換掉，以靶向身體其他部位中難以治療的癌癥。他們還確定了一套特別重要的“螺絲刀頭（screwdriver heads）”，它們可以成為對付卵巢癌、肺癌和其他器官癌癥的有力工具。

此外，這兩篇論文都解決了所謂的“T細胞衰竭（T-cell exhaustion）”問題，這是一個長期存在的挑戰，即傳統的CAR-T細胞---在一些最有前途的癌癥免疫療法背后，通過重新編程來尋找入侵者的T細胞---在與癌癥進行長期的斗爭時疲憊了。由此產生的新型智能細胞在整個戰斗過程中始終保持強大，在不直接與癌癥打交道時，通過切換到待機模式來保存能量。這些發現解決了所有一直阻礙著為患有這些癌癥的患者開發免疫療法的關鍵挑戰。這種新策略已經準備好向臨床試驗邁進。

將免疫療法擴展至致命的腦癌

膠質母細胞瘤是一種特別悲慘的癌癥，到目前為止，患者還無法從CAR-T細胞中獲益。每年，美國有超過2萬名成年人被診斷為膠質母細胞瘤或其他類型的惡性腦癌，而在目前的治療方法下，這些癌癥的預后是很糟糕的。腦瘤也是兒童癌癥相關死亡和發病的主要原因。這些作者希望能改變這種狀況。

以前的研究工作已經確定了一種經常在膠質母細胞瘤細胞表面上發現的分子，這讓科學家們希望CAR-T細胞能夠靶向這種分子，從而清除這種致命的癌癥。盡管這種策略在殺死一些膠質母細胞瘤細胞方面很有效，但是并非所有膠質母細胞瘤細胞都顯示這種分子。這使得一些癌細胞能夠躲避CAR-T細胞療法，并最終導致癌癥復發。

靶向其他分子會帶來相反的但同樣危險的問題。雖然有些分子存在于膠質母細胞瘤細胞表面上，但它們也存在于健康的非腦組織（比如肝臟、腎臟、食道和生殖器官）表面上。用CAR-T細胞靶向顯示這些分子的細胞，可能會損害健康組織并使患者處于危險之中。這個問題讓臨床醫生沒有一種理想的分子靶點，這個普遍存在的問題阻礙了CAR-T在大多數實體瘤中的應用。

這些作者通過采用一種名為synNotch的系統為這個問題設計了一種可定制的解決方案。synNotch系統可以讓科學家們對CAR-T細胞進行編程，使之檢測在癌細胞表面上發現的特定分子，從而確保CAR-T細胞只有在遇到它們靶向的分子時才會攻擊癌細胞。

為了殺死膠質母細胞瘤，這些作者采取了一種新穎的兩步法。第一步使用第一組synNotch使CAR-T細胞有能力仔細判斷它們靶向的分子是否在腫瘤中，而不是在身體的其他部位，而第二組synNotch確保強大和全面的腫瘤殺傷反應。一旦CAR-T細胞確認它們靶向的分子在腫瘤中，第二組synNotch就會被激活，使CAR-T細胞能夠根據多種腦瘤分子檢測并殺死膠質母細胞瘤細胞。這個兩步過程導致了更徹底的腫瘤殺傷，并防止腫瘤細胞積累簡單的使它們能夠逃避CAR-T細胞的突變。

T細胞中的多抗原prime-and-kill回路提供了一種克服抗原異質性同時仍然保持較高的腫瘤特異性的總體策略。圖片來自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abe7378。

第一篇論文中描述的實驗表明，這種策略是有效的。在患有人類患者來源的膠質母細胞瘤的小鼠中，synNotch CAR-T細胞消滅了正常T細胞或傳統CAR-T細胞無法清除的腫瘤，而且沒有危險副作用的跡象。

這些作者表示，他們應該把這些細胞看成是計算機--足夠聰明，能夠整合多個數據點并做出復雜的選擇。如今，他們觀察到這在一種對成人和兒童都非常致命的癌癥的真實世界模型中發揮作用。

SynNotch是一種靈活、強大的系統，用于構建更聰明的免疫療法

第二篇論文通過為synNotch系統確定額外的分子靶標，進一步證明了這種方法的有效性。這些作者搜索了公共癌癥數據庫，以便尋找在腫瘤細胞中發現的在靶向當前難治性疾病的CAR-T療法中可能是有用的的分子。他們發現了一種叫做ALPPL2的分子，它在許多形式的癌癥中都很常見，包括石棉驅動的間皮瘤以及卵巢、胰腺和睪丸惡性腫瘤。重要的是，該分子很少在健康組織中發現。

ALPPL2是一種特異性高、應用廣泛的腫瘤抗原，可與synNotch CAR-T細胞聯合識別實體瘤。圖片來自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abd8836。

在對設計用于檢測ALPPL2的synNotch的測試中，CAR-T細胞能夠精確地識別并殺死間皮瘤和卵巢癌細胞。這些作者表示，這是一種完全可行的臨床級抗原，他們可以用來構建用于人體的細胞療法。

這兩篇論文的一個引人注目的發現是，synNotch CAR-T細胞在整個殺癌過程中保持了穩定的活性水平，消除了T細胞衰竭的挑戰，而這種衰竭阻礙了傳統的CAR-T療法。這些作者認為，T細胞衰竭的發生是因為傳統的CAR-T細胞經設計后持續表達一種殺傷開關，這意味著它們總是處于開啟狀態，并最終耗盡其資源，導致這些細胞沒有做太多事情。

這些作者發現，令人驚訝的是，他們的synNotch系統并不是這樣的。他們發現，synNotch CAR-T細胞一直處于待機狀態，保存它們的能量，直到它們識別出癌癥。這兩篇論文顯示，基于多種原因，這些synNotch T細胞可能比目前最先進的CAR-T細胞技術表現更好。

參考資料：

Joseph H. Choe et al. SynNotch-CAR T cells overcome challenges of specificity, heterogeneity, and persistence in treating glioblastoma. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abe7378.

Axel Hyrenius-Wittsten et al. SynNotch CAR circuits enhance solid tumor recognition and promote persistent antitumor activity in mouse models. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abd8836.