Cell：揭示一種罕見的以前未知的巨噬細胞與治療后的腎癌復發有關

與其他癌癥相比，腎癌的免疫特性非常突出：與大多數其他實體瘤相比，有更多的免疫細胞浸潤腎癌，而且腎癌是對當今免疫治療方案反應最強烈的惡性腫瘤之一。然而，盡管進行了治療，許多腎透明細胞癌（clear cell renal carcinoma，最常見的腎癌類型）患者最終還是會復發，并出現無法治愈的轉移性疾病。

在一項新的研究中，美國研究人員發現腎臟腫瘤中存在一種罕見的、以前未知的免疫細胞類型，可以預測哪些患者在手術后可能會出現癌癥復發。這些細胞甚至可能驅動侵襲性疾病。這些結果表明這些細胞的存在可能用來識別手術后疾病復發的高風險患者，這些患者可能是更積極的治療的候選對象。

相關研究結果于2021年5月20日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Single-cell protein activity analysis identifies recurrence-associated renal tumor macrophages”。

雖然腎臟腫瘤被免疫細胞密集浸潤，但免疫細胞亞型及其與術后預后的關系在很大程度上仍是未知數。為了揭示浸潤腎癌的免疫細胞的精細細節，這些作者結合了癌癥研究中的兩種最新技術。

第一種技術，稱為單細胞RNA測序，捕獲了腫瘤內單個細胞的基因活性快照。這種高通量技術使得人們能夠在一次實驗中從一種腫瘤的數萬個細胞中獲得這種快照，從而深入了解各種細胞類型的身份和行為。

這種強大的技術可以識別新的細胞類型，但也有一個缺點。因為單細胞測序是通過檢測每個細胞內的少量mRNA分子來工作的，它往往不能檢測到表達水平低的基因的mRNA，包括關鍵信號基因和藥物靶點，如免疫療法檢查點。在許多實驗中，單細胞RNA測序會遺漏高達90%的基因活性，這種現象被稱為基因丟棄（gene dropout）。

這些作者通過開發一種預測算法來解決基因丟棄問題，該算法可以通過查看其他相關基因的表達來推斷哪些基因是活躍的。即使由于基因丟棄導致很多數據丟失，他們仍然有足夠的線索來推斷上游調節基因的活性。

該算法被稱為meta-VIPER，建立在哥倫比亞大學瓦格洛斯內外科學院的Andrea Califano實驗室開發的VIPER算法的基礎上。隨著metaVIPER的加入，這些作者估計他們可以準確地檢測出每個細胞中70%至80%的調節基因的活性，消除了細胞中的基因丟棄現象。

圖片來自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.04.038。

該聯合方法用于分析從在哥倫比亞大學泌尿外科接受手術的11名透明細胞腎癌患者體內獲取的20多萬個腫瘤細胞和鄰近組織中的正常細胞。

該分析揭示了一種獨特的巨噬細胞亞群，它們只在腫瘤中發現，并與初始治療后疾病的最終復發有關。meta-VIPER分析還揭示了控制這些巨噬細胞活性的主調節基因。這一“特征”在與范德比爾特大學的研究人員合作獲得的第二組患者數據中得到了驗證；這一特征強烈地預測了第二組150多名患者的復發。

此外，這些巨噬細胞被發現通過成對的受體-配體基因與腫瘤細胞直接相互作用。這些數據提出了一種耐人尋味的可能性，即這些巨噬細胞不僅僅是更危險的疾病的標志，而且實際上可能導致疾病的復發和進展，而且靶向這些巨噬細胞可以改善臨床結果。因此，基于VIPER的技術，如Oncotreat測試，可能用于確定靶向這些罕見但關鍵的巨噬細胞亞群的藥物，從而防止與它們的存在相關的不良結果。

這些作者表示，單細胞測序與meta-VIPER算法的結合也有潛力分析其他類型的癌癥。這項新的研究表明，這兩種技術結合在一起時，對描述腫瘤內和周圍組織中的細胞非常有效，應該具有廣泛的適用性，而不僅僅限于癌癥研究。

參考資料：

Aleksandar Obradovic et al. Single-cell protein activity analysis identifies recurrence-associated renal tumor macrophages. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.04.038.

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